Η Νήρικος ήταν η αρχαία πρωτεύουσα του νησιού και βρισκόταν κοντά στη σημερινή πόλη της Λευκάδας. Η Λευκάδα μετατράπηκε σε νησί από τους αρχαίους Κορίνθιους, οι οποίοι ήθελαν να διευκολύνουν το εμπόριο τους στη γύρω περιοχή. Οι Λευκαδίτες συμμετείχαν στη ναυμαχία της Σαλαμίνας και στον Πελοποννησιακό Πόλεμο. Αργότερα βοήθησαν τους Μακεδόνες στον πόλεμο κατά των Ρωμαίων. Η ίδρυση όμως της Νικόπολης από τον Οκταβιανό Αύγουστο σήμαινε και την αρχή της παρακμής της Λευκάδας.
Μέχρι την πτώση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας, η Λευκάδα έγινε στόχος πολλών κατακτητών, που άφησαν το στίγμα τους στο νησί. Το κάστρο της Αγίας Μαύρας έξω από την πόλη κτίστηκε στις αρχές του 14ου αιώνα για την προστασία του νησιού από τους πειρατές. Οι Οθωμανοί κατέλαβαν τη Λευκάδα το 1479 και τη λεηλάτησαν. Οι Ενετική κυριαρχία ξεκινά από το 1684 και έληξε το 1797 με την παραχώρηση των Επτανήσων στη Γαλλία του Ναπολέοντα. Το 1798 και για τα επόμενα δέκα χρόνια η Λευκάδα βρίσκονταν υπό την κυριαρχία Ρώσων και Τούρκων. Οι Γάλλοι επανήλθαν το 1808, ενώ το 1810 η Λευκάδα καταλήφθηκε από τους Άγγλους με τη βοήθεια του Θ. Κολοκοτρώνη. Οι Άγγλοι έμειναν στο νησί έως το 1864 με την παραχώρηση των Επτανήσων στο ελληνικό κράτος.
20ος αιώνας
Η Λευκάδα δέχτηκε πολλούς πρόσφυγες από τη Μικρά Ασία το 1922, και στη διάρκεια του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου βομβαρδίστηκε αρκετές φορές. Απελευθερώθηκε το 1944. Τη δεκαετία του 1960 η παρουσία του Αριστοτέλη Ωνάση επηρέασε σε μεγάλο βαθμό την τουριστική ανάπτυξη της Λευκάδας. Το 1963 αγόρασε ο Ωνάσης το νησί Σκορπιός και έκανε γνωστή τη Λευκάδα σε όλο τον κόσμο.