Ενετοκρατία – Τουρκοκρατία
Το 1204 ο Βονιφάτιος Μομφερατικός πούλησε την Κρήτη στους Ενετούς. Εκείνοι εγκαταστάθηκαν στο Χάνδακα, που ονομάστηκε Candia, και το μετέτρεψαν σε αξιόλογη βάση του εμπορίου τους. Η πόλη γνώρισε μεγάλη κοινωνική, πολιτιστική και οικονομική ανάπτυξη για τους επόμενους δυο αιώνες. Η εμφάνιση των Τούρκων στη Μεσόγειο και το Αιγαίο κατά τον 16ο αιώνα ανάγκασαν τους Ενετούς να ισχυροποιήσουν τις οχυρώσεις του Χάνδακα. Το τείχος επεκτάθηκε σε ολόκληρο τον οικισμό και κτίστηκε νέο φρούριο. Τα τείχη και οι προμαχώνες του Ηρακλείου αποτελούν σήμερα κορυφαίο μνημείο της ιταλικής οχυρωματικής τέχνης της Αναγέννησης στη Μεσόγειο.
Το Ηράκλειο έπεσε στα χέρια των Τούρκων το 1669, ύστερα από 22 χρόνια πολιορκίας. Η πόλη είχε ερημώσει και καταστραφεί από τους συνεχείς βομβαρδισμούς των τουρκικών κανονιών, ενώ οι περισσότεροι κάτοικοι της ξενιτεύτηκαν. Στα χρόνια που ακολούθησαν έγιναν πολλές επαναστάσεις για την αποτίναξη του τουρκικού ζυγού με αποκορύφωμα τη μεγάλη Κρητική επανάσταση του 1866, που οδήγησε στην αποπομπή των Τούρκων από την πόλη. Το 1898 σημειώθηκαν αιματηρές βιαιοπραγίες και λεηλασίες κατά των Ελλήνων της πόλης με αποτέλεσμα την αλλαγή στάσης των Μεγάλων Δυνάμεων απέναντι στους Τούρκους, οι οποίοι υποχρεώθηκαν να εγκαταλείψουν την Κρήτη.
20ος αιώνας
Το 1913 έλαβε χώρα η ένωση της Κρήτης με την Ελλάδα. Μετά τη Μικρασιατική καταστροφή εγκαταστάθηκαν στο Ηράκλειο πολλοί πρόσφυγες από τη Σμύρνη και άλλες πόλεις της Μικράς Ασίας. Ο τοπικός πληθυσμός αυξήθηκε και η πόλη άρχισε να γνωρίζει οικονομική και κοινωνική ανάπτυξη. Από το 1971 έως σήμερα το Ηράκλειο είναι η πρωτεύουσα της Κρήτης.